美国食品药品监督管理局批准帕博利珠单抗联合乐卫玛(仑伐替尼)用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗

2021年8月11日，默克公司与卫材公司联合宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准默克公司的抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合卫材公司研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛(仑伐替尼)，用于晚期肾细胞癌(RCC)成人患者的一线治疗。

此次批准基于关键3期CLEAR(Study307)/KEYNOTE-581试验的结果，该试验显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合乐卫玛在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和确认客观缓解率(ORR)等疗效指标上均取得了具有统计学意义的改善。

支持批准的相关试验

此次批准基于CLEAR(Study307)/KEYNOTE-581试验(临床试验.gov，编号NCT02811861)的数据，这是一项3期、多中心、开放标签、随机试验，纳入了1069例一线治疗的晚期肾细胞癌患者。患者入组不考虑PD-L1肿瘤表达状态。患有活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制的医疗状况的患者不符合入组条件。随机化根据地理区域(北美和西欧vs世界其他地区)和纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)预后分组(低危vs中危vs高危)进行分层。

患者按1:1:1的比例随机分配至以下治疗组之一：

乐卫玛(每日口服20毫克)联合帕博利珠单抗(每3周静脉注射200毫克，最长治疗24个月)；

乐卫玛(每日口服18毫克)联合依维莫司(每日口服5毫克)；

舒尼替尼(每日口服50毫克，治疗4周后停药2周)。

治疗持续进行，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。如果患者临床状况稳定，且研究者认为其仍能从治疗中获得临床获益，则可在实体瘤疗效评价标准(RECIST)定义的疾病进展后继续使用帕博利珠单抗联合乐卫玛治疗。帕博利珠单抗最多治疗24个月；然而，乐卫玛的治疗可超过24个月。在基线时以及之后每8周对肿瘤状态进行一次评估。

研究人群特征如下：中位年龄为62岁(范围：29-88岁)，42%的患者年龄在65岁及以上；75%为男性；74%为白人，21%为亚裔，1%为黑人，2%为其他种族；18%和82%的患者基线卡氏功能状态(KPS)评分分别为70-80和90-100；根据MSKCC风险分类，患者分布为27%低危、64%中危和9%高危。患者常见的转移部位为肺部(68%)、淋巴结(45%)和骨骼(25%)。

主要疗效结局指标为根据RECISTv1.1标准由独立放射学审查(IRC)评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。其他疗效结局指标包括由独立放射学审查(IRC)评估的确认客观缓解率(ORR)。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合乐卫玛在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)方面均显示出具有统计学意义的改善。

此次批准是通过美国食品药品监督管理局的实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目进行审查的，该项目旨在提高申请审查流程的效率，确保患者能够尽早获得治疗。

乐卫玛(仑伐替尼)不良反应

乐卫玛可能引发一些不良反应，部分可能严重或致命，包括高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、肾衰竭或损伤、蛋白尿、腹泻、瘘管形成和胃肠道穿孔、QT间期延长、低钙血症、可逆性后部脑病综合征、出血事件、促甲状腺激素抑制功能受损/甲状腺功能障碍、伤口愈合受损、颌骨坏死以及胚胎-胎儿毒性。

基于其作用机制和动物生殖研究数据，孕妇使用乐卫玛可能会对胎儿造成伤害。有生殖潜力的女性应被告知使用有效的避孕措施。根据不良反应的严重程度，应暂停、减少乐卫玛的剂量和/或停用。

关于肾癌

2020年，全球估计有超过43.1万例肾癌新发病例，超过17.9万人死于该疾病。仅在美国，2021年估计将有约7.6万例肾癌新发病例，近1.4万人死于该疾病。肾细胞癌是迄今为止最常见的肾癌类型；约90%的肾癌诊断为肾细胞癌。肾细胞癌在男性中的发病率约为女性的两倍。大多数肾细胞癌病例是在因其他腹部疾病进行影像学检查时偶然发现的。约30%的肾细胞癌患者在确诊时已发生转移。生存率高度依赖于确诊时的疾病分期，转移性肾细胞癌患者的5年生存率仅为13%。

关于帕博利珠单抗注射液(100毫克)

帕博利珠单抗是一种抗程序性死亡受体-1(PD-1)疗法，通过增强人体免疫系统检测和对抗肿瘤细胞的能力发挥作用。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

默克拥有业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前，有超过1500项试验正在研究帕博利珠单抗在多种癌症和治疗场景中的应用。帕博利珠单抗临床项目旨在探索帕博利珠单抗在各类癌症中的作用，以及可能预测患者从帕博利珠单抗治疗中获益的可能性的因素，包括探索多种不同的生物标志物。