美国FDA批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案，用于治疗特定类型子宫内膜癌

2019年9月17日，默克公司与卫材株式会社联合宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准默克公司的抗程序性死亡受体1(PD-1)疗法帕博利珠单抗，与卫材自主研发的口服酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼联合用药，用于治疗既往接受过全身性治疗后疾病进展、且无法接受根治性手术或放疗的非高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)晚期子宫内膜癌患者。

联合方案首次获批

这是帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案首次获得美国监管批准，同时也是美国境内抗PD-1疗法首次与酪氨酸激酶抑制剂联用获批治疗晚期子宫内膜癌。该适应症的上市申请于当年6月17日提交，通过FDA的实时肿瘤学审评(RTOR)试点项目获得加速批准。RTOR项目旨在优化审评流程效率，确保患者尽早获得治疗药物。本次批准依据为临床试验中观察到的肿瘤缓解率及缓解持续时间，该适应症的持续批准将取决于确证性临床试验对临床获益的验证与明确描述。

不良反应

帕博利珠单抗不良反应

使用帕博利珠单抗可能发生重度乃至致命的免疫介导性不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎及肾功能损伤、严重皮肤反应、实体器官移植排斥反应，以及异基因造血干细胞移植(HSCT)相关并发症。

根据不良反应的严重程度，帕博利珠单抗应暂停用药或永久停药，必要时需给予糖皮质激素治疗。帕博利珠单抗还可能引发重度或危及生命的输注相关反应。基于其作用机制，孕妇使用帕博利珠单抗可能对胎儿造成伤害。

仑伐替尼不良反应

使用仑伐替尼同样可能发生重度乃至致命的不良反应，包括高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、肾衰竭或肾功能损伤、蛋白尿、腹泻、瘘管形成及胃肠道穿孔、QT间期延长、低钙血症、可逆性后部白质脑病综合征、出血事件、促甲状腺激素抑制功能受损/甲状腺功能障碍，以及伤口愈合相关并发症。根据不良反应的类型和/或严重程度，仑伐替尼应暂停用药、降低剂量或永久停药。

基于其作用机制及动物生殖研究数据，孕妇使用仑伐替尼可能对胎儿造成伤害。有生育潜力的女性患者在用药期间应采取有效的避孕措施。

获批依据的临床试验

本次获批基于KEYNOTE-146/研究111的临床试验数据。该研究是一项Ⅱ期、多队列、多中心、开放标签、单臂临床试验，共入组108例转移性子宫内膜癌患者，所有患者均在任意治疗阶段接受过至少一线全身性治疗后疾病进展。伴有活动性自身免疫性疾病或需要接受免疫抑制治疗的患者被排除在外。

入组患者接受帕博利珠单抗200mg静脉输注，每3周一次，联合仑伐替尼20mg口服，每日一次治疗，直至出现研究者判定的不可耐受毒性或疾病进展。

若患者临床状态稳定，且经研究者评估认为治疗仍能带来临床获益，则允许在实体瘤疗效评价标准(RECIST)定义的疾病进展后，继续接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。帕博利珠单抗的最长治疗周期为24个月，而仑伐替尼的治疗周期可超过24个月。

肿瘤状态评估在基线时进行，之后每6周评估一次直至治疗第24周，后续改为每9周评估一次。主要疗效终点为独立放射学审查委员会(IRC)依据RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

子宫内膜癌适应症推荐剂量

帕博利珠单抗的推荐剂量为200mg，静脉输注30分钟以上，每3周一次，联合仑伐替尼20mg，口服，每日一次。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性，或对于帕博利珠单抗，在患者未出现疾病进展的情况下最长治疗24个月。仑伐替尼的具体用药信息，请参照其官方处方说明书。