FDA批准帕博利珠单抗联合乐卫玛(仑伐替尼)用于治疗特定类型晚期子宫内膜癌患者

2021年7月22日，默克公司与卫材公司联合宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准默克的抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合卫材研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛(仑伐替尼)，用于治疗非微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)、在任何情况下接受过全身治疗后疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的晚期子宫内膜癌患者。

晚期子宫内膜癌治疗批准依据

此次批准基于KEYNOTE-775/Study309试验(临床试验.gov注册号：NCT03517449)的数据，该试验是一项多中心、开放标签、随机、活性对照试验，共纳入827例晚期子宫内膜癌患者，这些患者在任何情况下(包括新辅助治疗和辅助治疗场景)均接受过至少一种铂类化疗方案。子宫内膜肉瘤(包括癌肉瘤)患者、患有活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的医学疾病患者无资格参与本试验。非MSI-H或dMMR的子宫内膜癌患者按东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态、地理区域和盆腔放疗史进行分层，患者以1:1的比例随机分配至以下两个治疗组之一：

帕博利珠单抗(200毫克，每三周静脉注射一次)联合乐卫玛(20毫克，每日口服一次)；

研究者选择的化疗方案：多柔比星(60毫克/平方米，每三周一次)或紫杉醇(80毫克/平方米，每周一次，治疗三周休息一周)。

帕博利珠单抗联合乐卫玛的治疗持续进行，直至通过盲态独立中心审查(BICR)确认符合实体瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1定义的疾病进展、出现不可接受的毒性，或者对于帕博利珠单抗，治疗最长持续24个月。如果治疗医生认为患者仍能从治疗中获得临床获益且耐受治疗，即使疾病进展符合RECISTv1.1定义，也可继续治疗。每八周对肿瘤状态进行一次评估。主要疗效结局指标为根据RECISTv1.1(经修改后最多追踪10个靶病灶，每个器官最多5个靶病灶)由BICR评估的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。其他疗效结局指标包括由BICR评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

此前，基于KEYNOTE-146/Study111试验的数据，FDA已通过加速批准程序、实时肿瘤学审查试点项目以及Orbis项目，批准帕博利珠单抗联合乐卫玛用于治疗非MSI-H或dMMR、接受过全身治疗后疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的晚期子宫内膜癌患者。根据加速批准法规，该适应症的持续批准取决于临床获益的验证和描述；而KEYNOTE-775/Study309试验的数据已满足了这些加速批准的要求。

乐卫玛(仑伐替尼)的不良反应

乐卫玛可能引发一些不良反应，部分可能严重或致命，包括高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、肾衰竭或损伤、蛋白尿、腹泻、瘘管形成与胃肠道穿孔、QT间期延长、低钙血症、可逆性后部脑病综合征、出血事件、促甲状腺激素抑制功能受损/甲状腺功能障碍、伤口愈合不良以及下颌骨坏死。

根据不良反应的类型和/或严重程度，可能需要暂停、减少乐卫玛剂量或永久停药。基于其作用机制和动物生殖研究数据，孕妇使用乐卫玛可能对胎儿造成伤害。有生殖潜力的女性应被告知采取有效的避孕措施。

关于子宫内膜癌

子宫内膜癌起源于子宫内壁(即子宫内膜)，是最常见的子宫恶性肿瘤。2020年，全球估计有超过41.7万例子宫体癌新发病例，超过9.7万例死亡病例(这些估计数据包括子宫内膜癌和子宫肉瘤；超过90%的子宫体癌发生在子宫内膜，因此子宫内膜癌的实际新发病例数和死亡病例数略低于上述估计值)。在美国，2021年估计将有超过6.6万例子宫体癌新发病例，近1.3万例死亡病例。转移性子宫内膜癌(IV期)的五年相对生存率约为17%。

关于帕博利珠单抗注射液(100毫克)

帕博利珠单抗是一种抗程序性死亡受体-1(PD-1)疗法，通过增强人体免疫系统检测和对抗肿瘤细胞的能力发挥作用。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，而T淋巴细胞可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞。

默克拥有业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前，有超过1500项临床试验正在探索帕博利珠单抗在多种癌症和治疗场景中的应用。帕博利珠单抗临床项目致力于研究帕博利珠单抗在不同癌症中的作用，以及可能预测患者从帕博利珠单抗治疗中获益的因素，包括探索多种不同的生物标志物。

帕博利珠单抗在美国的主要适应症

黑色素瘤

用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

用于完全切除后伴有淋巴结受累的黑色素瘤患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌

联合培美曲塞和铂类化疗，用于治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，且患者无EGFR或ALK基因组肿瘤异常。

联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，用于治疗转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。

作为单药，用于治疗经FDA批准的检测确认PD-L1表达(肿瘤比例评分TPS≥1%)、无EGFR或ALK基因组肿瘤异常、III期不适合接受手术切除或根治性放化疗或转移性的NSCLC患者的一线治疗。

作为单药，用于治疗经FDA批准的检测确认PD-L1表达(TPS≥1%)、在含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者，在接受帕博利珠单抗治疗前，应已接受过针对这些异常的FDA批准疗法且疾病进展。

头颈部鳞状细胞癌

联合铂类和氟尿嘧啶(FU)，用于治疗转移性或不可切除、复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的一线治疗。

作为单药，用于治疗经FDA批准的检测确认PD-L1表达(联合阳性评分CPS≥1)的转移性或不可切除、复发性HNSCC患者的一线治疗。

作为单药，用于治疗在含铂化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性HNSCC患者。

经典霍奇金淋巴瘤

用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的成人患者。

用于治疗难治性cHL或经过2线及以上治疗后复发的cHL儿科患者。

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)或经过2线及以上治疗后复发的成人和儿科患者。不建议用于需要紧急减瘤治疗的PMBCL患者。

尿路上皮癌

用于治疗不适合接受含顺铂化疗、经FDA批准的检测确认PD-L1表达(CPS≥10)的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者；或不适合接受任何含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(无论PD-L1状态如何)。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。

用于治疗在含铂化疗期间或之后疾病进展，或在新辅助治疗或辅助治疗含铂化疗后12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

用于治疗对卡介苗(BCG)无应答、高危、非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)伴原位癌(CIS)(伴或不伴乳头状肿瘤)且不适合接受或选择不接受膀胱切除术的患者。

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型癌症

用于治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤成人和儿科患者，这些患者在接受既往治疗后疾病进展且无满意的替代治疗选择。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。帕博利珠单抗在MSI-H中枢神经系统癌症儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型结直肠癌

作为一线治疗，用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌(CRC)患者。

胃癌

联合曲妥珠单抗、氟尿嘧啶类和含铂化疗，用于治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部(GEJ)腺癌患者的一线治疗。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。

作为单药，用于治疗经FDA批准的检测确认PD-L1表达(CPS≥1)、在接受2线及以上既往治疗(包括氟尿嘧啶类和含铂化疗，以及适当时的HER2/neu靶向治疗)后疾病进展的复发性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。

食管癌

用于治疗不适合接受手术切除或根治性放化疗的局部晚期或转移性食管癌或胃食管结合部(GEJ)癌(肿瘤epicenter位于GEJ上方1-5厘米)患者，可选择：

联合含铂和氟尿嘧啶类化疗；或作为单药，用于既往接受过1线及以上全身治疗、经FDA批准的检测确认PD-L1表达(CPS≥10)的鳞状细胞组织学食管癌患者。

宫颈癌

用于治疗在化疗期间或之后疾病进展、经FDA批准的检测确认PD-L1表达(CPS≥1)的复发性或转移性宫颈癌患者。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。

肝细胞癌

用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。

默克尔细胞癌

用于治疗复发的局部晚期或转移性默克尔细胞癌(MCC)成人和儿科患者。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。

肾细胞癌

联合阿昔替尼，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。

子宫内膜癌

联合乐卫玛，用于治疗非MSI-H或dMMR、在任何情况下接受过全身治疗后疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的晚期子宫内膜癌患者。

肿瘤突变负荷高

用于治疗经FDA批准的检测确认肿瘤突变负荷高(TMB-H)[≥10个突变/兆碱基]的不可切除或转移性实体瘤成人和儿科患者，这些患者在接受既往治疗后疾病进展且无满意的替代治疗选择。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。帕博利珠单抗在TMB-H中枢神经系统癌症儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

皮肤鳞状细胞癌

用于治疗复发或转移性皮肤鳞状细胞癌(cSCC)，或不适合通过手术或放疗治愈的局部晚期cSCC患者。

三阴性乳腺癌

联合化疗，用于治疗经FDA批准的检测确认PD-L1表达(CPS≥10)的局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者。该适应症基于无进展生存期通过加速批准获得批准，其持续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证和描述。